New publication on immundeficiency caused by IL-6-receptor mutations

New publication on immundeficiency caused by IL-6-receptor mutations

Loss of the interleukin-6 receptor causes immunodeficiency, atopy, and abnormal inflammatory responses

Thaventhiran, J., Spencer, S., Kostel Bal, S., Egner, W., Lango Allen, H., Syed, I. R., Ma, C. A., et al. Journal of Experimental Medicine https://doi.org/10.17863/CAM.40904

Abstract

IL-6 excess is central to the pathogenesis of multiple inflammatory conditions and this is targeted in clinical practice by immunotherapy that blocks the IL-6 receptor encoded by IL6R. We describe two patients with homozygous mutations in IL6R who presented with recurrent infections, abnormal acute phase responses, elevated IgE, eczema, and eosinophilia. This study identifies a novel primary immunodeficiency, clarifying the contribution of IL-6 to the phenotype of patients with mutations in IL6ST, STAT3 and ZNF341, genes encoding different components of the IL-6 signalling pathway, and alerts us to the potential toxicity of drugs targeting the IL-6R.

 

 Press Release: Schwere Störung des Immungleichgewichts als Folge eines bislang unbekannten angeborenen genetischen Defekts

Wien, 25.06.2019: Das menschliche Immunsystem ist essentiell für die Abwehr von Infektionen und die Erkennung von Tumorzellen. Auch schwere angeborene allergische (atopische) Erkrankungen können Folge einer genetischen Störung im Gleichgewicht des Immunsystems sein. Einem internationalen Team von Forschern aus den USA, England und der Forschungsgruppe von Kaan Boztug am Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD) gelang nun die Entdeckung eines neuartigen Gendefekts, der zu Infektionen und schweren atopischen Reaktionen führt. Sie erhielten so Aufschluss über die zentrale Rolle des Botenstoffs Interleukin-6 (IL-6) und des zugehörigen Signalweges für das Gleichgewicht im menschlichen Immunsystem und zugleich Einblicke in mögliche Nebenwirkungen von Medikamenten, die in diese Signalkaskade eingreifen.

Das Immunsystem verteidigt den menschlichen Körper gegen Krankheitserreger aus der Umwelt. Hierbei unterscheidet man zwischen der unspezifischen und der spezifischen Immunantwort. Eine wichtige Rolle in der unspezifischen Immunantwort spielt Interleukin-6 (IL-6), ein körpereigener Botenstoff, der an der Auslösung von Entzündungsreaktionen als Antwort auf z.B. Infektionen beteiligt ist. Dadurch liefert IL-6 einen guten Angriffspunkt für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. So wird bei rheumatischen Erkrankungen unter anderem der Wirkstoff Tocilizumab eingesetzt, welcher die Weitergabe der Signale über den IL-6-Rezeptor blockiert.

Kaan Boztug und sein Team untersuchten gemeinsam mit den Forschungsgruppen von James Thaventhiran in Cambridge (England) und Joshua Milner in Bethesda (USA) mittels moderner Sequenzierungs-Techniken Patienten, die an wiederkehrenden Infektionen und schweren Ekzemen litten, begleitet von deutlich erhöhten Werten für einen Typ von Antikörper (sogenanntes Hyper-IgE Syndrom). Das Forscherteam identifizierte Mutationen im IL6-Rezeptor-Gen als zugrundeliegenden genetischen Defekt, wodurch das IL6-Rezeptor Protein seine vorgesehene Aufgabe im Körper nicht erfüllen kann und daher meist abgebaut wird. Die Forscher konnten in ihren Arbeiten detailliert beschreiben, wie diese angeborenen Mutationen zu einer Störung der Verteilung und Funktion verschiedener Immunzellen führen. Ihre Forschungsergebnisse wurden nun im renommierten Fachjournal „Journal of Experimental Medicine“ veröffentlicht.

Die Ergebnisse dieser Forschungskooperation ermöglichen auch Rückschlüsse auf andere Erkrankungen, die als Folge von Mutationen in Genen des IL-6-Signalweges auftreten. Die Symptome, die aus dem Verlust des IL-6-Rezeptors resultieren, weisen zudem auf potenzielle Nebenwirkungen von Medikamenten hin, die den IL-6-Rezeptor blockieren. Die Studie bildet somit auch eine wichtige Basis für die gezielte Untersuchung der Auswirkungen der Blockade des IL-6-Rezeptors auf die menschliche Gesundheit.

Die Studie wurde im Rahmen des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD) mit freundlicher Unterstützung der beteiligten LBI-RUD Partner-Institutionen (Ludwig Boltzmann Gesellschaft GmbH, MedUni Wien, St. Anna Kinderkrebsforschung und CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften), sowie aus Fördermitteln des European Research Council (ERC StG 310857), des Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF 29951-B30), der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW DOC Fellowship) realisiert. Die Kooperationspartner wurden unter anderem vom Medical Research Council und Cancer Research UK unterstützt.